הרפס בקרנית
זיהום קרנית בווירוס ההרפס (HSV)
זיהום קרנית כתוצאה מ-HSV, או הרפס סימפלקס קרטיטיס (HSK), הוא גורם יחסית שכיח לירידה קשה בראייה כתוצאה מעכירות של הקרנית במדינות מפותחות. בעבר רווחה הסברה ש-HSV-1 נוטה לתקוף את גנגליון העצב המשולש (בפנים) ו-HSV-2 את הגנגליון הסקרָלי (באגן). עם עלייה בדיווחים לגבי מקרים של הרפס עיני כתוצאה מ-HSV-2 ולפי דיווחים אנקדוטליים, נראה שזיהומי HSV-2 עיני חמורים יותר ונוטים יותר להצטלקות.
מעגל החיים של וירוס ההרפס סימפלקס
זיהום HSV ראשוני מקורו במגע עם הפרשות מזוהמות. בעת המגע הווירוס חודר לתאי האפיתל בקרנית ומתחיל בשכפול. תוך שעות ספורות הוא חודר לקצות העצבים החושיים ומגיע אל הגנגליון החושי, שם הוא עשוי להישאר במצב רדום הנקרא "לטנטיות". לחלופין, הוא עשוי להשתכפל ולנוע חזרה לאורך העצב ולגרום לזיהום ראשוני, מצב שיזוהה קלינית אצל 1% עד 6% מהמטופלים שנדבקו. כאשר הזיהום הראשוני חולף, הווירוס הופך לטנטי וכך נשאר עד שגירויים מסוימים – כמו נזק ואפילו קל לקרנית, או חשיפה לאור שמש – מעוררים אותו והוא מופעל מחדש, משתכפל ונע חזרה לאורך העצב ליצירת זיהום חוזר. לא ברור אם זיהומים חוזרים עיניים נגרמים כתוצאה מווירוס שבמקור תקף רקמות עיניות, או מזיהום שהגיע "בדלת האחורית" דרך גנגליון העצב המשולש מהדבקה שמקורה בשפתיים או בפה. HSV משתמש באנזימי התא לצורך שכפולו והתא מת כאשר הווירוס משתחרר. אבדן תאי גנגליה בזיהומים חוזרים מוביל לירידה בתחושת הקרנית, אחד המאפיינים העיקריים של HSK.
זיהום HSV ראשוני
זיהום HSV עיני ראשוני אינו מאובחן בדרך כלל, ונדיר שהוא פוגע בקרנית. דפוס הזיהום הנפוץ הוא דלקת של הלחמית והעפעף (blepharoconjunctivitis), החולפת ללא צלקות. דלקת לחמית פוליקולרית הנלווית למצב זה, בדרך כלל מאובחנת בטעות כדלקת לחמית הקשורה לאדנוֹ וירוס. עם זאת, תמיד יש חשד ל-HSV במקרים של דלקת לחמית פוליקולרית לא מדבקת בעין אחת, שכן לפי המחקרים נמצאו תרביות חיוביות ל-HSV בלפחות 25% מהמקרים.
במקרים נדירים, בעיקר בקרב מטופלים עם אקזמה חריפה או כאלו שמערכת החיסון שלהם חלשה, זיהום בלתי מזיק זה עלול להפוך למסכן חיים. פריחה דמוית אבעבועות רוח על שם קפושי מאופיינת בפריחת שלפוחיות נרחבת על פני הגוף כולו ועלולה להוביל לכשל כלל-מערכתי.
זיהום HSV חוזר
הקרנית בדרך כלל מעורבת בזיהום HSV חוזר, אם כי הוא עלול להשפיע על כל חלקי העין בו-זמנית או בנפרד. HSV עלול לגרום לדלקת רשתית, דלקת טרבקולום (טרבקוליטיס), דלקת ענבייה ודלקת בעצב הראייה; הדיון בזיהומים לא קרניתיים אלו חורג מהיקפו של מאמר זה.
קרטיטיס אפיתליאלי וסטרומלי
אפשר לחלק מצבי HSK לקרטיטיס אפיתליאלי וקרטיטיס סטרומלי, אם כי בדרך כלל שניהם מתקיימים ברמה מסוימת. הבנת הבסיס האנטומי לחלוקה זו עשויה לספק לאופתלמולוגים תמונה ברורה יותר של הפתופיזיולוגיה של המחלה והטיפול בה.
קרטיטיס אפיתליאלי
צורות אלו של קרטיטיס מקורן בדרך כלל בווירוס מתרבה פעיל.
להלן מאפיינים של HSK באפיטל הקרנית:
כיב דנדריטי הוא הצורה הקלאסית של נגע קרניתי הרפטי שמקורו בווירוס מתרבה. הנגע לינארי ומסתעף לשני כיוונים, וכל ענף מסתיים בנפיחות (תמונה 1). שולי הנגע מוגבהים מעט ואפרפרים, והם מורכבים מתאי נגועים ב-HSV אשר נצבעים בצביעת רוז בנגל. יש שהתאים הנגועים ב-HSV עוברים balloon degeneration – תהליך ניווני המלווה בהיווצרות וקואולות בתא (תמונה 3). לעומת זאת, במרכז הנגע אין תאים וניתן לצבעו בפלואורסצאין. בשכבת הסטרומה שבבסיס הדנדריט הזיהום מינימלי. לעיתים קורה שקרטיטיס אפיתליאלי דנדריטי שנרפא משאיר אחריו צלקת דנדריטית בסטרומה השטחית, הנקראת "דנדריט רפאים".
כיב גאוגרפי דומה לכיב דנדריטי, גם הוא נגרם כתוצאה מווירוס מתרבה אבל הנזק האפיתליאלי גדול הרבה יותר. במהלך התפתחותו הכיב מאבד את צורתו הדנדריטית ולובש צורה המזכירה מדינה – לכן מכונה "גאוגרפי". בדרך כלל מופע זה מתקיים אצל מטופלים עם חיסוניות פגומה, בעיקר כאלו המטופלים בקורטיקוסטרואידים מקומיים. נגע כזה יכול להופיע גם אצל מטופלים עם כיב מתמשך שמקורו דנדריטי אשר לא טופל, ומקרים כאלו קשים לאבחון לעומת כיב מטה-הרפטי. עם זאת, ההסתעפויות הדו-כיווניות והנפיחויות שבקצותיהן שנראות בפריפריה (תמונה 2) עוזרות להבחין בין כיב גאוגרפי לכיב מטה-הרפטי.
בקרטיטיס של שולי הקרנית, הנגעים נמצאים בקרבת הלימבוס ולעתים דומים לכיבים קטארליים הנגרמים בשל סטפילוקוקוס. לעתים קרובות יהיה יותר זיהום סטרומלי בבסיס הכיב והכיב יהיה עמיד לטיפול. כמו כן יש סיכוי גדול יותר שהכיב יהפוך לכיב טרופי.
כיב מטה-הרפטי (טרופי) הוא הצורה היחידה של התכייבות אפיתליאלית ללא כל וירוס חי. הכיב נקרא "טרופי" אם נוצר דה נובו ו"מטה-הרפטי" אם נוצר עקב כיב דנדריטי או גאוגרפי, אם כי לרוב המונחים משמשים לחילופין. הגורם לכיב מטה-הרפטי הוא חוסר יכולת החלמה של האפיתליום. הגורמים להחלמת אפיתל פגומה רבים ומרובי משתנים, וכוללים רעילות של תרופות אנטי-ויראליות, אובדן עצבוב ופקטורי גדילה ממקור נוירלי, פגיעה בהופעת דמעות וזיהום סטרומלי ברקע בדרגה נמוכה. אף שקשה להבדיל בין כיב מטה-הרפטי לכיב גאוגרפי, אפשר להבחין ביניהם באמצעות השוליים החלקים האפורים, שאינם נצבעים ברוז בנגל. צבע רוז בנגל צובע תאים אפיתליאליים לא בריאים בבסיס הכיב, ואילו פלואורסצאין דולף דרך התאים אשר אינם נצמדים אל הסטרומה וצובע את הפריפריה של הכיב. צביעה זו נראית "צביעה הופכית" (Reverse staining).
קרטיטיס סטרומלי
סוגים אלו של קרטיטיס הם בדרך כלל תגובה בתיווך מערכת החיסון לחלקיקים ויראליים שאינם משתכפלים, אך וירוס חי עלול לגרום לסוגים חמורים יותר של קרטיטיס. הסוגים החמורים של קרטיטיס סטרומלי אחראים למגוון מחלות, אך ניתן לחלק את סוגי הקרטיטיס לפי האתר העיקרי וסוג המעורבות.
קרטיטיס סטרומלי חיסוני הוא תגובה דלקתית לאנטיגנים ויראליים בסטרומת הקרנית ועשוי להתבטא בעכירות בסטרומה, אם במוקד אחד, אם בכמה מוקדים ואם בפיזור. מצב זה בדרך כלל מלווה בבצקת סטרומה ובתגובה קלה בלשכה הקדמית. קרטיטיס סטרומלי חיסוני עלול להתבטא קלינית כטבעת חלקית או מלאה. אם התגובה הדלקתית מלווה בווסקולריזציה בקרנית, היא נקראת קרטיטיס בין-רקמתי (interstitial keratitis) אשר בעקבותיו תהיה הצטלקות משמעותית. עם חלוף הדלקת, בדרך כלל כלי הדם הופכים לכלי דם בבואתיים (ghost vessels, אינם מעבירים דם). סימן אפייני להופעה חוזרת הוא התמלאות כלי הדם הבבואתיים. כיום בארצות הברית HSV הוא הגורם הנפוץ ביותר לקרטיטיס בין-רקמתי, בייחוד בעין אחת.
דלקת חריפה הרבה יותר מתרחשת בקרטיטיס נמקי. דלקת מסוג זה נחשבת לתגובה לחלקיקי וירוס חיים בסטרומת הקרנית. במרבית המקרים היא מופיעה במטופלים עם זיהומי HSV חוזרים ונשנים, בייחוד HSV-2. אלא אם כן יש סימן חשוד מובהק, קשה להבחין בין קרטיטיס נמקי לבין הסוגים החיידקיים של קרטיטיס. קרטיטיס זה עלול לגרום להתמוססות קרנית ולפרפורציה. (תמונה 3: קרטיטיס נמקי אחרי השתלת ממברנה אמניוטית למניעת התקדמות לפרפורציה). במקרים רבים נגרמת דלקת ענבייה משמעותית ו/או טרבקוליטיס המובילות לגלאוקומה.
כתוצאה מחוסר תפקוד אנדותליאלי מקומי בשל תגובה דלקתית לאנטיגן ויראלי, נוצר בקרנית אזור בצקתי בצורת דיסק הנקרא קרטיטיס דיסיפורמי – disciform keratitis (תמונה 4). לעתים קרטיטיס דיסיפורמי מאובחן בטעות כדיסטרופיה על שם פוקס. לעומת פוקס, בקרטיטיס דיסיפורמי הקרנית בעין הנגדית תקינה, כיוון שאנדותליטיס HSV פוגע כמעט תמיד בעין אחת בלבד ואילו דיסטרופיית פוקס פוגעת בשתי העיניים. אנדותליטיס פזור הוא נדיר ובדרך כלל מלווה בטרבקוליטיס עם לחץ תוך-עיני מוגבר.
במקרים של קרטואובאיטיס – קרטיטיס משולב בדלקת הענבייה – דלקת הענבייה מתבלטת והיא בדרך כלל גרנולומטוטית, עם משקעים קרטיים על אנדותל הקרנית (תמונה 5). לרוב היא נוצרת בתיווך מערכת החיסון, אך דלקת קשתית סקטוריאלית, בייחוד עם אנדותליטיס מוקדי, נחשבת לסימן לשחרור וירוסים חיים מהעצבים הסימפתטיים אל מי הלשכה. קרטואובאיטיס עלולה להוביל לתחלואה גבוהה של הידוקים (סינכיה), קטקרקט וגלאוקומה. פגיעה של דלקת ענבייה בעין אחת בלבד בליווי לחץ תוך-עיני גבוה צריכים לעורר חשד ל-HSV.
אבחון
אבחון קרטיטיס HSV אפיתליאלי בדרך כלל מתבסס על ממצאים קליניים, ואך לעתים רחוקות דרושים מבחני מעבדה. מבחני מעבדה מיותרים לחלוטין בקרטיטיס סטרומלי. להלן תבחינים שעשויים לסייע במקרים מאתגרים של קרטיטיס אפיתליאלי.
תרבית הרפס – אפשר להשתמש במגוון מצעים מתאימים לווירוסים (למשל מצע ריצ'רדס, מצע HH). לאחר גידולו אפשר לסווג את הווירוס כ-HSV-1 או HSV-2. יש לציין כי צבע רוז בנגל קוטל וירוסים, ותרביות שבהן נעשתה צביעת קרנית ברוז בנגל עשויות להתפרש בטעות כשליליות.
תבחין בעזרת נוגדנים פלואורסצנטיים (FAB – Fluorescent Antibody) – אפשר לקחת משטח מהקרנית לזכוכית נושא או לבצע הטבעה ציטולוגית (impression cytology) בעזרת ממברנת ניטרוצלולוז. צביעה בפלואורסצאין לפני תבחין FAB מפריעה לתוצאות התבחין.
הגברת כמות הדי אן איי (DNA Amplification) – אף שאין צורך במספר גדול של חלקיקים ויראליים לביצוע מבחן זה, הוא יקר ממבחנים אחרים שהוזכרו בסקירה זו.
משטח טזאנק – משטחי קרנית עוברים צביעת פאפאניקולאו או צביעת גימזה ונבדק קיומם של תאי ענק מרובי גרעינים או תכלילים חלבוניים אאוזינופיליים – eosinophilic inclusion bodies, המכונים גם - Cowdry type A.
תבחין סרום בעזרת נוגדנים – שיטה זו מוגבלת ביכולותיה. קיומם של נוגדני HSV מסוג IgM בילד עשויה להעיד על זיהום פעיל. לעומת זאת, תוצאות שליליות שגויות נפוצות למדי ודגימות חיוביות במבוגרים מעידות אך ורק על הדבקה בעבר, שכמעט כל אחד נחשף לה.
סיבוכים ארוכי טווח
למרבה הצער, החלמה מ-HSK אינה מגוננת על העין מפני סיבוכים עתידיים.
מחלה חוזרת היא הגורם העיקרי לתחלואה הקשורה ב-HSK. כל הדבקה חוזרת גורמת לדלקת קשה יותר, להצטלקות ולירידה נוספת בתחושת הקרנית. נוסף לכך, הסיכון למחלה סטרומלית גדל עם הישנות מקרי HSV קרטיטיס אפיתליאלי.
גם כש-HSK מטופל מיידית, ההצטלקות שכיחה ועלולה לגרום לתחלואה רצינית. בדרך כלל חזרה מופיע בסמוך לאתר ההדבקה הקודמת, וכך בסופו של דבר ציר הראייה מעורב.
ירידה ברגישות הקרנית היא סימן רגיש ל-HSK קודם. חוסר עצבוב גורם לפגם בייצור הדמעות ולירידה בשחרור פקטורי גדילה בתגובה לפגיעה, ובהמשך לפגמים אפיתליאליים קבועים ולכיבים נוירוטרופיים שעלולים לעבור המסה ופרפורציה.
טיפול
הטיפול בקרטיטיס HSV אפיתליאלי שונה מאוד מזה של קרטיטיס HSV סטרומלי, כמצופה לאור הפתוגנזות השונות של המחלות.
קרטיטיס אפיתליאלי מדבק
בדרך כלל קרטיטיס אפיתליאלי חולף מעצמו; עם זאת, מטרת הטיפול היא להפחית את ההצטלקות ואת הדלקת הסטרומלית. לתאים הנגועים תאחיזה חלשה, והטריה בניגוב עדין בעזרת מקלון צמר-גפן מסירה כמעט את כל התאים הנגועים ללא פגיעה באפיתליום הנורמלי. לאחר ההטריה ההחלמה מהירה יותר וההצטלקות קטנה משמעותית. יש לבצע את ההטריה לפני תחילת טיפול תרופתי.
היום בארצות הברית עמוד התווך של הטיפול הוא טריפלורידין מקומי, שיעילותו רבה ואמור להביא להחלמה מלאה. עם זאת, בשאר העולם משתמשים במשחת אציקלוויר מקומית בשל רעילותה הנמוכה. אפשר להשתמש במשחת אציקלוויר מקומית לטיפול בילדים, שעבורם טיפול תדיר בטיפות אינו מעשי, ולטיפול בחולים אלרגיים לטריפלורידין. אציקלוויר פומי הוא אפשרות נוספת עבור ילדים ועבור מטופלים אלרגיים. לפי כלל האצבע, מחלה אפיתליאלית המטופלת כיאות אך נמשכת מעל שבועיים או שלושה היא או מטה-הרפטית (ולא מדבקת) שמקורה וירוס עמיד לחומרים אנטי-ויראליים או תוצאה של רעילות התרופה. אם מתקבלת תרבית שלילית למחלה אפיתליאלית מתמשכת, יש לטפל בה ככיב מטה-הרפטי.
קרטיטיס סטרומלי
עמוד התווך של הטיפול הוא קורטיקוסטרואידים מקומיים. אף שבמחקרי HEDS לא נמצא ששימוש בקורטיקוסטרואידים יצר הבדל סטטיסטי משמעותי בתוצאות חדות הראייה, הם מאִיצים החלמה של זיהום HSV עיני. מתן בו-זמני של טיפול מונע אנטי-ויראלי פומי מקטין את הסיכון לשפעול של HSV ברמת הגנגליון. יש חוקרים הממליצים טיפול בתרופות האנטי-ויראליות במקביל לטיפות סטרואידליות בקרטיטיס סטרומלית, אך מכיוון שטיפול כזה אינו מונע שפעול ברמת הגנגליון ועלול להגביר את הרעילות לקרנית, טיפול זה אינו מומלץ במאמר זה, אלא במקרה של קרטיטיס נמקי. במקרה כזה דרושים חומרים אנטי-ויראליים אגרסיביים – מקומיים ומערכתיים כאחד – וכן שימוש בקורטיקוסטרואידים.
קרטיטיס מטה-הרפטי
העיקרון הבסיסי לטיפול במחלה זו הוא לרפא במהירות את הפגיעה האפיתליאלית. השיטות המתאימות למטרה זו הן עצירת מתן התרופות הרעילות, ביצוע חסימה קבועה של פתחי הניקוז (punctual occlusion), החדרת תוספים לדוק הדמעות, התאמת עדשת מגע טיפולית שתשמש כתחבושת, השתלת ממברנה אמניוטית, טרסורפיה ואם יש דלקת חמורה, גם שימוש זהיר בקורטיקוסטרואידים מקומיים תוך שימת לב לסימנים של תמס קרנית.
טיפול מונע ותרופות
בדרך כלל חומרים אנטי-ויראליים פומיים משמשים לטיפול מונע מערכתי נגד שפעול של HSV ברמת הגנגליון. תרופות מקומיות רעילות לאורך זמן ולרוב משמשות רק למחלות אפיתליאליות חמורות. טיפול מונע יעיל עבור מטופלים שחווים מקרים חוזרים ונשנים של המחלה (פעמיים או יותר בשנה), מטופלים עם הצטלקות בקרבת ציר הראייה, מטופלים הלוקחים קורטיקוסטרואידים מקומיים נגד מחלה סטרומלית ומטופלים עם חולשה מערכתית של מערכת החיסון. הטיפול המונע השכיח בזיהום HSV הוא אציקלוויר במינון של 400 מ"ג פעמיים ביום.
כל החומרים האנטי-ויראליים המשמשים היום לטיפול ב-HSV עיני, הם אנלוגים של נוקלאוזידים המונעים את שכפול הווירוס באמצעות עיכוב תחרותי של DNA פולימראז וויראלי. כיוון שהם יכולים להפריע גם לסינתזת ה DNA של הפונדקאי, הם עלולים להיות רעילים ביותר. אציקלוויר הוא הספציפי ביותר לפולימראז ויראלי ולתימידין קינאז ולכן רעילותו לתא נמוכה ביותר מבין כל החומרים האנטי-ויראלים. עם זאת, הוא מציב סיכון גבוה ביותר לפיתוח וירוסים עמידים.
חומרים אנטי-ויראליים מקומיים הם התרופה המועדפת עבור מחלה אפיתליאלית חמורה. טריפלורידין יעיל לטיפול בקרטיטיס אפיתליאלי, אבל עלול לגרום לרעילות אפיתליאלית משמעותית כפי שצוין לעיל. התרופה מכילה גם תימרוסל (Thimerosal) כחומר משמר ורמת החומציות הגבוהה שלה מגבירה את רעילותה. לטריפלורידין יש זמן מחצית חיים קצר ויש להשתמש בו כל שעתיים. חומרים אנטי-ויראלים מערכתיים משמשים בעיקר לטיפול מונע במחלות חוזרות או ככיסוי אנטי-ויראלי במהלך טיפול בקורטיקוסטרואידים בקרטיטיס סטרומלי. התרופות האנטי-ויראליות העיקריות לטיפול ב-HSK הן אציקלוויר, ואלציקלוויר ופמציקלוויר. האינדקס התרפויטי שלהן גבוה אך העמידות של הווירוסים מציבה בעיה, בעיקר אצל מטופלים עם מערכת חיסון חלשה. למרבה הצער יש עמידות צולבת בין שלוש התרופות.
קורטיקוסטרואידים מקומיים המשמשים לטיפול בקרטיטיס HSV סטרומלי ובדלקת הענבייה תמיד ניתנים תוך כיסוי אנטי-ויראלי. נהוג להשתמש ב-1% פרדניזולון אצטאט או ב-0.1% דקסמטאזון. יש לבסס את תדירות המינון על חומרת הדלקת. עם החלמת הדלקת יש להפחית בהדרגה את מינון הסטרואידים, כדי למנוע דלקת חוזרת.
מחקר בנושא מחלת עין הרפטית
מחקר HEDS נערך במוקדים שונים והיה רנדומלי, פרוספקטיבי, עם סמיות כפולה ובקרת פלצבו, כל זאת כדי לקבוע השפעת תוספת קורטיקוסטרואידים מקומיים ואציקלוויר פומי לטיפול אנטי-ויראלי רגיל (טריפלורידין מקומי, וירופטיק) בקרטיטיס HSV ובאירידוציקליטיס. המחקר כלל שישה חלקים: שלושה תרפויטיים, שניים מניעתיים ואחד עוקבה (Cohort). להלן סיכום הממצאים העיקריים.
קרטיטיס הרפס סטרומלי, שלא טופלו בסטרואידים (HEDS-SKN) – בהשוואה לקבוצת הפלצבו, מטופלים שקיבלו טיפות פרדניזולון פוספאט החלימו מהר יותר והיו פחות מקרים של כשל טיפולי. עם זאת, עיכוב בתחילת הטיפול בקורטיקוסטרואידים לא השפיע על התוצאה הסופית, ובשבוע ה-26 הפגינו שתי הקבוצות חדות ראייה דומה.
קרטיטיס הרפס סטרומלי, עם טיפול בסטרואידים (HEDS-SKS) – לא הייתה כל תועלת בתוספת אציקלוויר פומי למשטר טיפול שכלל קורטקוסטרואיד מקומי וטריפלורידין.
אירידוציקליטיס הקשור בווירוס הרפס סימפלקס, עם קבלת סטרואידים מקומיים (HEDS-IRT) – המבחן הופסק בשל גיוס אטי, אך כשלי טיפול היו שכיחים יותר בקרב קבוצת הפלצבו מאשר בקבוצת האציקלוויר, תוצאה המצביעה על תועלת פוטנציאלית לתוספת של אציקלוויר פומי למשטר טיפול של סטרואידים מקומים ותרופה אנטי-ויראלית.
מבחן קרטיטיס HSV אפיתיליאלי (HEDS-EKT) – מבחן זה העריך את השפעת תוספת של אציקלוויר פומי לטיפול אנטי-ויראלי מקומי עבור מקרים קשים של קרטיטיס HSV אפיתליאלי. לתוספת של אציקלוויר פומי לא הייתה כל השפעה מיטיבה על מניעת התפתחות קרטיטיס סטרומלי או איריטיס (דלקת קשתית). כמו כן נמצא במחקר שבקבוצת הבקרה (שטופלה בטריפלורידין בלבד) הסיכון לקרטיטיס סטרומלי או לאירידוציקליטיס היה נמוך למדי בשנה שאחרי התקף הקרטיטיס האפיתליאלי; הסיכון היה נמוך מרמת הסיכון שעלתה מהספרות קודם לכן.
מבחן אציקלוויר מניעתי (HEDS-APT) – עבור חולים שסבלו מזיהום HSV עיני בשנה הקודמת, שימוש באציקלוויר אוראלי הפחית ב-41% את הסיכוי להתקפה חוזרת של HSK מכל סוג. מקרים של קרטיטיס אפיתליאלי הופחתו מ-11% ל-9% ומקרים של קרטיטיס סטרומלי מ-13% ל-8%. חשוב לציין כי שיעור המקרים של קרטיטיס סטרומלי חוזר ירד ב-50%. למרבה הצער, השפעה זו לא נותרה בעינה ברגע שהופסק הטיפול באציקלוויר. הופעות חוזרות של המחלה – יותר מפעם אחת – דווחו בקרב 4% מהמטופלים בקבוצת האציקלוויר ובקרב 9% מקבוצת הפלצבו.
מחקר בנושא מקרים חוזרים של HSV עיני (HEDS-RFS) – לא נמצא קשר בין עקה פסיכולוגית או אחרת לבין חזרות של HSV עיני. נוסף לכך, התקפים קודמים של קרטיטיס אפיתליאלי לא ניבאו מקרים עתידיים, ואילו התקפים קודמים, ובעיקר חוזרים, של קרטיטיס HSV סטרומלי העלו משמעותית את הסיכוי לקרטיטיס סטרומלי עוקב.
מגבלות – אף שהתפיסה של HEDS ותכנונו היו מצוינים, היו בו מגבלות אחדות. ראשית, ברבים מהמחקרים לא היה גיוס מספק או שהיה שיעור נשירה גבוה. שנית, במחקרי המניעה שימש אציקלוויר אוראלי למשך שלושה שבועות בלבד. שלישית, משטר הקורטיקוסטרואידים היה מנורמל ולא מותאם לכל זיהום של מטופל יחיד. לבסוף, טריפלורידין שימש גם לקבוצת המחקר וגם לקבוצת הפלצבו במחקרים להערכת יעילותו של אציקלוויר לטיפול בקרטיטיס סטרומלי ובאירידוציקליטיס.
מומחים בינלאומיים מדברים על זיהום קרנית עם וירוס ההרפס
האם תרביות נגיפים הכרחיות באבחון של הרפס סימפלקס קרטיטיס (HSV keratitis)? האם יש ערך באבחנה בין תתי הסוגים של הוירוס – HSV-1 לעומת HSV-2?
ד"ר צ'ודוש: תרביות נגיפים בדרך כלל נותנות תוצאות שליליות עבור זיהום הרפס בסטרומה של הקרנית ולכן אינן מועילות במקרים אלה. תרבית לנגיפים עשויה להועיל במקרים של זיהום הרפס אפיתליאלי לא טיפוסי או אם האבחון אינו ודאי. התרופות האנטי-ויראליות הזמינות כיום פועלות היטב ובמידה שווה על HSV-1 ועל HSV-2, לכן מעבר לעניין אקדמי אין תועלת בבידול ביניהם.
ד"ר וילהלמוס: לצורך וידוא סוג הוירוס במעבדה אני מעדיף להשתמש בבדיקה באמצעות נוגדנים, אך לעתים אני שולח דגימה לתרבית HSV כשעליי להחליט בין HSV לבין פתוגן אחר. כמה דוגמאות להתלבטות כזאת: (1) אפיתליופתיה לא טיפוסית בצורת דנדריט הקשורה לשימוש בתרופות לגלאוקומה, (2) קרטיטיס אפיתליאלי מתמשך באדם בעל דיכוי חיסוני, (3) דלקת ניכרת של שפת העפעף (dermatoblepharitis), (4) דלקות חוזרות של הלחמית והעפעף (blepharoconjunctivitis) או דלקת לחמית פוליקולרית. במקרים משוערים של HSV-2 של יילודים ייתכן שבעזרת סיווג הנגיף ניתן יהיה להסיק את מסלול העברת המחלה. בדרך כלל HSV-2 אינו נשאר רדום בגנגליון העצב הטריגמנילי, לכן נדיר שהנגיף גורם למחלת קרנית בקרב מבוגרים. התפשטות מאזור אברי המין לעיניים אפשרית, אך רק לעתים רחוקות אני פוגש מטופלים אשר לקו בו זמנית בהרפס גניטלי וגם עיני.
האם להטריָה של הקרנית יש תפקיד בניהול הרפס קרטיטיס? האם דרוש טיפול תרופתי לאחר הטריה?
ד"ר צ'ודוש: כאשר מערכת החיסון מתפקדת, הרפס קרטיטיס אפיתליאלי הוא זיהום מוגבל מטבעו העובר ללא טיפול. נמצא שבמקרים של קרטיטיס הרפטי אפיתליאלי, הטריה של אפיתל הקרנית מקצרת את משך הזיהום ועשויה להיות יעילה יותר כאשר היא מלווה בתרופות אנטי-ויראליות.
ד"ר וילהלמוס: הטריה מינימלית באמצעות ניגוב עם מטוש יבש וסטרילי יכולה להאיץ את ריפוי הדנדריט והיא חלק משגרת הטיפול שלי. כיוון שדנדריט מופיע בכמחצית מהעיניים שעברו הטריה, בשבוע שלאחר מכן אני כמעט תמיד משתמש בטיפול משלים בעזרת תכשיר אנטי-ויראלי.
האם עקה או חום הם אקטיבטורים של HSV קרטיטיס?
ד"ר צ'ודוש: במחקר של מכון העין הלאומי בנושא מחלת הרפס עינית (The Herpetic Eye Disease Study – HEDS), לא אושרה ההנחה הרווחת שעקה פיזית או רגשית מעוררת שפעול של HSV וגורמת לזיהומי הרפס חוזרים בעין. מניתוח מדוקדק של נתוני המחקר עולה כי הקשר המשתמע בין עקה לבין שפעול HSV עשוי לנבוע מהטיית זיכרון.
ד"ר וילהלמוס: נדיר שעקה מעוררת הרפס עיני, אך חשיפה מוגברת לשמש ופגיעה בקרנית עלולות להוביל לנוכחות של הנגיף בהפרשות. לכן אני עשוי לרשום טיפול קצר – פעמיים ביום אציקלוויר פומי או תרופה דומה – עבור חולי HSV היוצאים לסקי או פעילות בשמש וכאלה שעומדים לפני ניתוח LASIK או ניתוח קטרקט או למטופלים שיש להם תפר בקרנית. כיוון שפרוסטגלנדינים עשויים להיות מעורבים בשפעול HSV, אספירין או תרופה אנטי-דלקתית לא סטרואידלית יכולים למנוע הרפס חוזר במטופל הסובל מחום.
האם יש תועלת בשילוב תרופות אנטי-ויראליות מקומיות ופומיות בטיפול ב-HSV קרטיטיס? האם אפשר לטפל ב-HSV קרטיטיס דנדריטי בתרופות פומיות בלבד?
ד"ר צ'ודוש: אין הוכחה ממעלה ראשונה התומכת בשימוש בטיפול פומי ומקומי בעת ובעונה אחת, ו-HSV קרטיטיס אפיתליאלי ניתן לטיפול באמצעות תרופות אנטי-ויראליות בלבד. מומחי קרנית רבים מעדיפים להשתמש בתרופות פומיות כי תרופות אנטי-ויראליות מקומיות עלולות להיות רעילות למשטח העין, ולכן עלולות לסבך את ההחלטות הקליניות בהמשך.
ד"ר וילהלמוס: אופתלמולוגיה מבוססת ראיות היא מטרתה של קבוצת קוקרן לעיניים ולראייה (www.cochraneeyes.org). הסקירה השיטתית של קוקרן בנושא HSV קרטיטיס העלתה שני מקרים שבהם נבחן הערך המוסף של תוספת אציקלוויר פומי לעומת טיפול מקומי בלבד: במחקר קטן נמצא ערך מוסף, אולם במחקר גדול נמצא ערך מוסף קטן. לכן נדיר שאני משלב טיפול אנטי-ויראלי מקומי ופומי, אלא עבור קרטיטיס ויראלי כרוני, במטופלים עם איידס או עבור מקרים חמורים של קרטואובאיטיס – קרטיטיס משולבת עם דלקת הענבייה. נוסף לכך, בהתבסס על מחקר שנערך באירלנד לפני 20 שנה, אני חושב שיעילותן של תרופות פומיות ומקומיות כמעט זהה בטיפול ב-HSV קרטיטיס אפיתליאלי. כמעט תמיד אני מעדיף טיפול מקומי, אך אחליף אותו בטיפול פומי עבור דלקת חמורה של הלחמית והעפעף (blepharoconjunctivitis), קרטיטיס אפיתליאלי במטופלים עם דיכוי חיסוני או רגישים ל- thimerosalובמקרים של קרטיטיס סטרומלי מתקדם או דלקת ענבייה.
האם יש תועלת בטיפול מונע עם תרופות אנטי-ויראליות פומיות במקרים של הרפס קרטיטיס?
ד"ר צ'ודוש: ניסויי HEDS הראו שנטילת אציקלוויר פומי הפחיתה בכמחצית את הסיכוי ל-HSV קרטיטיס חוזר לעומת נטילת פלצבו, אבל לא בדקו מי צריך לקבל טיפול מונע אנטי-ויראלי. לאחר מכן נערכו מחקרי עלות-תועלת ומהם עלה שטיפול מונע אנטי-ויראלי אינו מתאים לכל מטופל עם HSV עיני. אני ממליץ על טיפול מונע בעזרת אציקלוויר פומי עבור כל מטופל עם מקרים חוזרים של HSV קרטיטיס סטרומלי המצריך טיפול ממושך או חוזר בקורטיקוסטרואידים מקומיים, לחולים בקרטיטיס סטרומלי חוזר בצירוף הצטלקות או וסקולריזציה בסמוך לציר הראייה ולמטופלים שלקו ביותר מאירוע אחד של HSV קרטיטיס נמקי. כמו כן אני משתמש בטיפול מונע אנטי-ויראלי ארוך-טווח עבור כל מטופל שעובר השתלת קרנית ויש לו היסטוריה של מחלת הרפס עינית.
ד"ר וילהלמוס: ניסויי HEDS הראו שדיכוי ארוך-טווח בעזרת תרופה אנטי-ויראלית פומית, כמו נטילת 400mg אציקלוויר פעמיים ביום, מפחית את שיעור חזרתו של HSV קרטיטיס. אני ממליץ על טיפול מונע אנטי-ויראלי פומי ארוך-טווח עבור מטופלים העוברים שני אירועים או יותר בשנה ולמטופלים שהמחלה האחרונה שלהם הייתה קרטיטיס סטרומלי או הובילה לסיבוכים. לאחרונה נערכו מחקרים במרכז לקרנית בבית החולים ווילס לעיניים, ואלה הראו שמטופלים אטופיים מצויים בסיכון מוגבר לזיהומי הרפס, וניתן לדכא אותם באמצעות טיפול מונע אנטי-ויראלי פומי. במחקר קטן שנערך במשך שנה באיטליה נקבע שנטילת ואלציקלוויר פומי פעם ביום שקולה לנטילת אציקלוויר פומי פעמיים ביום, אך השיטה הנוחה יקרה יותר.
הציגו את שיטותיכם לניהול קרטיטיס נמקי כתוצאה מ-HSV
ד"ר צ'ודוש: HSV קרטיטיס נמקי אינו נפוץ ולא היו די מקרים כדי להתייחס אליו כמקרה נפרד בניסויי HEDS. לעתים קשה לאבחן HSV קרטיטיס נמקי, משום שהוא יכול לחקות קרטיטיס חיידקי או פטרייתי ואז יטופל באמצעות אנטיביוטיקה או קורטיקוסטרואידים לפני ההגעה לקליניקה. לפי עדויות מעבדה, שכפול הווירוס בתוך סטרומת הקרנית משחק תפקיד בתגובה החיסונית ובתגובה הווסקולרית החזקה המאפיינות HSV קרטיטיס נמקי. אני מטפל בקרטיטיס באמצעות תרופות אנטי-ויראליות פומיות במינונים תרפויטיים למשך שבעה עד עשרה ימים, ולאחר מכן שילוב של טיפול מונע בעזרת תרופות אנטי-ויראליות פומיות במינונים מתאימים וטיפול זהיר בעזרת קורטיקוסטרואידים מקומיים (פעמיים ביום או פחות). בדרך כלל המטופלים מבריאים כמה ימים לאחר תחילת נטילת הטיפול בקורטיקוסטרואידים.
ד"ר וילהלמוס: ניהול של הרפס קרטיטיס נמקי מתחיל באבחון נכון. מטופלים רבים עם זיהום פטרייתי או זיהום שנגרם כתוצאה מהטפיל אקנטמבה (Acanthamoeba) מאובחנים ומטופלים תחילה כחולים בהרפס קרטיטיס. הייתי שוקל את האפשרות שמדובר בקרטיטיס חיידקי, בעגבת או במחלה אחרת לפני תחילת טיפול בתרופות אנטי-ויראליות ובקורטיקוסטרואידים.
סייג נוסף: ייתכן שקרטיטיס אפיתליאלי גאוגרפי חמור מתקיים יחד עם דלקת בסטרומה, ולאותן עיניים דרוש טיפול אנטי-ויראלי לפני קורטיקוסטרואידים. במקרים של HSV קרטיטיס סטרומלי נמקי אני מתחיל בטיפול מקומי של פרדניזולון פוספאט 1% או פרדניזולון אצטאט 1%, בתדירות של ארבע עד שמונה פעמים ביום, לפי חומרת המחלה. אני משתמש בתרופות אנטי-ויראליות מקומיות כטיפול מונע נגד קרטיטיס אפיתליאלי חוזר. אני עשוי להחליף לטיפול אנטי-ויראלי פומי אם ניכרת תגובה אלרגית לטריפלורידין או רעילות שלו או אם ניכרת תגובה אטית של קרטואובאיטיס סטרומלי לקורטיקוסטרואידים. במהלך השבועות הבאים הטיפול בקורטיקוסטרואידים מקומיים הולך ומצטמצם עם הירידה בדלקת בקרנית.
אילו פניני ידע יש לכם בנוגע להשתלת קרנית בעובי מלא במטופלים עם HSV?
ד"ר צ'ודוש: בראש ובראשונה, אני מתחיל במתן תרופות אנטי-ויראליות פומיות במינונים תרפויטיים כמה ימים לפני ההשתלה. אני מפחית בהדרגה את מינון התרופות האנטי-ויראליות במהלך השנה שלאחר ההשתלה, עד שאני מגיע למינון מניעתי, ואז משמר את הטיפול לזמן בלתי מוגבל. ההנחיה למטופלים היא שיצטרכו לקחת תרופות אנטי-ויראליות פומיות במשך כל חייהם. מלבד זאת, השימוש בקורטיקוסטרואידים מקומיים דומה לטיפול במטופלים אחרים שעברו השתלת קרנית בעובי מלא. אני משתמש בתפרים בודדים בקרנית כדי שאפשר יהיה להסיר תפרים בנפרד במידת הצורך. מטופלים בעלי סף כאב גבוה בקרנית מחמת הרפס העומדים בפני השתלת קרנית בעובי מלא, נזקקים לעתים לחסימה קבועה של פתחי הניקוז (punctual occlusion) או לטרסורפיה כדי למנוע סיבוכים לאחר ההשתלה.
ד"ר וילהלמוס: אני חושש מהשתלת קרנית במטופלים עם הרפס קרטיטיס, משום שסיבוכים כגון הרפס חוזר, דחיית שתל ואחרים – מגדילים את הסיכון לכישלון ההשתלה. לכן, אלא אם כן עומדת להיות פרפורציה, אני שוקל ניתוח רק לאחר כמה חודשים שבהם העין אינה מודלקת והטיפול הקורטיקוסטרואידי ירד למינון הרצוי. לעתים אני מחדש את הטיפול בקורטיקוסטרואידים מקומיים ובתרופות אנטי-ויראליות פומיות זמן קצר לפני ההשתלה, בתקווה שכך יופחתו דלקות בשתל, נאווסקולריזציה קרניתית ושפעול של הווירוס לאחר השתלה. אני מעדיף תפרים בודדים בשתלים אלו ומשתמש בקורטיקוסטרואידים מקומיים ובתרופות אנטי-ויראליות פומיות במשך זמן רב לאחר התהליך, במקרים רבים שנה או יותר.
האם יש תועלת בציקלוספורין מקומי (רסטזיס) בטיפול ב-HSV קרטיטיס? האם יש להימנע מרסטזיס במטופלים עם עין יבשה והיסטוריה של HSV?
ד"ר צ'ודוש: קיימות עדויות הן לנזק והן לתועלת בטיפול בציקלוספורין בזיהומי HSV. ציקלוספורין מערכתי נקשר בזיהומי הרפס עיקשים וחמורים, וציקלוספורין מקומי בעין עשוי לדחות את פתרונו של HSV קרטיטיס אפיתליאלי. יש גם עדות אנקדוטלית לאפקט מיטיב של ציקלוספורין מקומי בטיפול בהרפס קרטיטיס בסטרומה. איני מוצא תפקיד ספציפי לציקלוספורין מקומי בטיפול בהרפס קרטיטיס, מלבד אולי במחלה סטרומלית בעת אבחנת יתר לחץ תוך-עיני מושרה קורטיקוסטרואידים. איני נמנע מציקלוספורין מקומי עבור מטופלים עם עין יבשה והיסטוריה של HSV, אבל אפסיק את הטיפול בו במקרים של HSV קרטיטיס אפיתליאלי.
ד"ר וילהלמוס: אמנם ניסיונם של עמיתיי שונה, אך אני איני משתמש בציקלוספורין לטיפול בהרפס קרטיטיס. היסטוריה של הרפס קרטיטיס אינה מונעת שימוש ברסטזיס, אך אפסיק את הטיפול אם יופיע דנדריט.
מה גישתכם הפרמקולוגית בנוגע לטיפול בנוירלגיה לאחר הרפס זוסטר אופתלמיקוס (HZO)?
ד"ר צ'ודוש: מבחינה היסטורית, נוירלגיה לאחר הרפס טופלה בקפסאיצין מקומי או במינונים נמוכים של התרופות הפומיות אמיטריפטילין או קרבמזפין. עם זאת, לתחום ניהול הכאב פרצו דרכי טיפול חדשות רבות, ביניהן התרופה החדשה פרגבלין, שלפי הדיווחים יעילה מאוד בטיפול בכאב לאחר הרפס. נוסף לכך, נוכחתי שמטופלים עם נוירלגיה לאחר הרפס חווים את המחלה באופן אינדיבידואלי, ולא כולם מגיבים לטיפול באופן זהה. לכן אני בדרך כלל מפנה את המטופלים למומחה כאב מוסמך המכיר את מיגוון הטיפולים הקיימים.
ד"ר וילהלמוס: אני משתמש בואלציקלוויר פומי או בפאמציקלוויר, שלוש פעמים ביום למשל שבוע אחד, כדי להפחית את משך הכאב הקשור בהרפס זוסטר במהלך התמודדות עם שלבקת חוגרת. שליטה בנוירלגיה לאחר הרפס זוסטר מאתגרת יותר. נוגדי דיכאון טריציקליים, אופיואידים וקרם קספאיצין יכולים להקל על הכאב, אך לעתים קרובות אני מתייעץ עם נוירולוג במקרים של ניהול כאב נוירופתי. השתמשנו בגאבאפנטין פומי (Neurontin), במינון עולה, ולאחרונה בפרגבלין (Lyrica).
הציגו את דרכיכם לניהול קרטיטיס כרוני לאחר HZO
ד"ר צ'ודוש: חשוב להבחין בין תוצאה של נוירופתיה קרניתית לאחר הרפס לבין קרטיטיס של ממש. במקרה הראשון ייתכן שיהיה צורך בחסימת פתחי הניקוז ובטרסורפיה כדי למנוע כיב קרנית. במקרה השני, לפי עדויות חדשות קרטיטיס אפיתליאלי כרוני לאחר HSV עלול להצביע על שכפול מתמשך ועיקש של וירוס אבעבועות הרוח באפיתליום הקרנית, ועשוי להגיב לטיפול אנטי-ויראלי ולהפחתה במינון של סטרואידים מקומיים. קרטיטיס סטרומלי הקשור ב-HZO מטופל בעזרת קורטיקוסטרואידים מקומיים.
ד"ר וילהלמוס: קשה לרסן מחלת זוסטר בקרנית. מלבד קרטופתיה נוירוטרופית, מתעוררת בעיה בהבחנה בין קרטיטיס זוסטר סטרומלי כרוני לבין שאריות עכירות בקרנית. ד"ר סייצמן, ד"ר שטראוס וד"ר מרגוליס טבעו את הביטוי: "קרטופתיית צמר פלדה" לתיאור האפקט המנוון של דלקת קרנית כרונית. המכשול העיקרי הוא קביעת הזמן הנכון לשימוש בקורטיקוסטרואידים. ד"ר דן ג'ונס משתמש במונח "זניחת סטרואיד" לתיאור מחלת קרנית ניוונית שכדי לשכך אותה יש להשתמש בקורטיקוסטרואידים בתזמון מדויק. אתגר נוסף הוא הפחתת המינון. אני מפחית בהדרגה את ריכוז הסטרואיד ואת תדירות הטיפול עבור הרפס זוסטר קרטיטיס סטרומלי, ולעתים קרובות ממשיך במינון נמוך למשך זמן רב. אין צורך בטיפול מונע אנטי-ויראלי.